Nature：早期使用瑞德西韦对新冠治疗更有益

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（原标题：Nature:早期使用瑞德西韦对新冠治疗更有益）

卢杉

6月9日，学术顶刊《Nature》在线发表题为“Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2”的研究论文，其结果指出在感染了新冠病毒（SARS-CoV-2）的恒河猴中，早期使用瑞德西韦治疗有明显的临床益处。

随着前期瑞德西韦（Remdesivir）针对新冠肺炎的在中国及其全球的临床试验结果一一揭盲，大众对于曾经被叫做“人民的希望”的Remdesivir认识逐渐清晰，情绪逐步冷静。

虽然最先开始的在中国湖北十家医院开展的，针对重症新冠肺炎（COVID-19）患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验结果表明瑞德西韦疗效不明显，但根据吉利德和美国国立卫生研究院的临床试验的“积极”结果，目前瑞德西韦已经在美国、日本、英国等国家获得了紧急使用授权。

可能大众已经不再高度关注瑞德西韦，但研究人员们还没有放弃它。

瑞德西韦（Remdesivir）是一种核苷酸类似物，一开始是吉利德公司针对埃博拉病毒开发的，但它对埃博拉的作用不明显。由于在体外和体内动物模型中证明了对SARS和MERS等病毒病原体均有活性，研究人员推测它对于此次的新冠肺炎也有效。

由于当时在疫情暴发并快速发展时期，针对新冠病毒，瑞德西韦在缺乏完整、严谨的临床前研究的情况下紧急启动了三期临床试验。

刊登在《Nature》的研究来自于美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所病毒学实验室，研究人员指出，尽管已经提出了许多研究、批准和重新用途的药物，但动物模型的临床前数据可以通过排除没有体内功效的治疗方法来指导寻找有效的治疗方法。在动物模型中，remdesivir治疗对MERS-CoV和SARS-CoV感染有效。在体外，remdesivir抑制SARS-CoV-2的复制。

研究人员研究了瑞德西韦治疗SARS-CoV-2感染恒河猴的功效。该研究一共有12只恒河猴参与实验，分为治疗组和对照组，每组六只恒河猴，治疗组接受瑞德西韦注射。研究人员首先用SARS-CoV-2感染了两组猴子，在于12小时后开始对治疗组的猴子注射瑞德西韦。在接下来的六天内，治疗组的猴子每天接受一次静脉注射。

用瑞德西韦治疗的动物在首次治疗后12小时，放射线照片上未显示呼吸道疾病征象，肺部摄影片显示肺部浸润减少，支气管肺泡灌洗液中病毒滴度降低。瑞德西韦治疗并没有减少病毒从上呼吸道脱落。尸检时，接受瑞德西韦治疗的动物的肺病毒载量较低，并且对肺的损害有所减少。因此，研究人员认为，在感染过程中早期开始的瑞德西韦治疗在SARS-CoV-2感染的恒河猴中具有临床益处。“尽管恒河猴模型并不代表在一定比例的COVID-19患者中观察到的严重疾病，但我们的数据支持在COVID-19患者中尽早进行瑞德西韦治疗，以预防发展为肺炎。”

除了上述发表在《Nature》的研究结果，《Science》在5月29日也发表了一篇题为“Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model”，论证新冠病毒在非人类灵长类动物模型中的发病机理。

研究人员指出，我们急需针对新冠病毒（COVID-19）的疫苗和药物治疗。即使在这些极端情况下，我们也必须具有动物模型，以严格测试新疗法。该研究对猕猴中的三种人类冠状病毒进行了比较研究：严重急性呼吸综合症-冠状病毒（SARS-CoV）（2002），中东呼吸综合症（MERS）-CoV（2012）和SARS-CoV-2（2019）导致的COVID-19。

新冠病毒对鼻粘膜有明显的嗜性，但也存在于肠道。尽管没有任何一只较老的猕猴表现出与人类一样的严重症状，但是观察到的肺部病理却相似。像人类一样，这些动物会长时间地从上呼吸道散发病毒，就像流行性感冒一样，但与2002年SARS-CoV不同，这种脱落在感染初期就达到顶峰。正是这种隐性病毒脱落使病例检测变得困难，并且可能危害隔离的有效性。

“为了将其发病机制与以前出现的冠状病毒进行比较，我们将猕猴接种了SARS-CoV-2或中东呼吸综合征（MERS）-CoV，并将其病理学和病毒学与SARS-CoV感染的历史报道进行了比较。”

首先分为两组，每组四个猕猴（均为4至5岁的年轻组；和15岁至20岁的成年组），通过气管内（IT）和鼻内（IN）联合接种了从中国归来的德国旅行者的SARS-CoV-2病毒株。

在感染了SARS-CoV-2的猕猴中，在没有临床体征的情况下，病毒从鼻和喉中排出，并在弥漫性肺泡损伤灶以及鼻、支气管和支气管黏膜纤毛上皮细胞的I型和II型肺细胞中检测到了这种病毒。在SARS-CoV感染中，肺部病变通常更为严重，而在MERS-CoV感染中则较轻，其中主要在II型肺细胞中检测到病毒。这些数据表明，SARS-CoV-2可在猕猴中引起类似COVID-19的疾病，并为测试预防和治疗策略提供了新模型。

在研究期间，在任何动物中均未观察到明显的体重减轻。到感染后第14天，所有剩余的动物都发生了血清转化，其血清中存在针对病毒S1结构域和核衣壳蛋白的SARS-CoV-2特异性抗体。

接种SARS-CoV-2的食蟹猕猴的肺部特征性病理变化和病毒抗原表达（图源：《Science》）

作为病毒脱落的一种测量方法，通过逆转录-定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和病毒培养来检测鼻，咽和直肠拭子的病毒。在鼻拭子中，SARS-CoV-2 RNA在幼年动物的第2天pi达到峰值，而老年动物在第4天的pi达到峰值，并且在四分之二的动物中至少在第8 pi时被检测到，在一只动物中直到第21 pi被检测到。总体而言，与年幼动物相比，在老年动物的鼻拭子中检测到更高水平的SARS-CoV-2 RNA。与鼻拭子相比，咽拭子中SARS-CoV-2 RNA在幼龄的第1天和幼年的第4天达到峰值，并且与鼻拭子相比随时间推移下降得更快，但直到pi第10天仍可间歇性检测到。在感染后第14天，仅在一只动物的直肠拭子中检测到SARS-CoV-2 RNA，在整个研究的任何时间点，全血中均未检测到病毒RNA。

(作者：卢杉 编辑：徐旭）

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