新冠轻症或重症背后的密码：受体基因和因子风暴

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　　新浪科技 郑峻发自美国硅谷

　　COVID-19疫情已经爆发五个多月，扩散到全球200多个国家和地区，已经造成近250万人感染和超过17万人死亡。然而，我们对这种可怕的病毒依然知之甚少。

　　究竟有多少人感染了病毒，有多少是无症状者，真实死亡率究竟是多少？因为检测能力的不足，现在各国连疫情数据都没有掌握。目前几个国家的抗体检测试点结果显示，当地真实感染人数甚至可能是官方公布确诊人数的几十倍以上(斯坦福大学本月初对圣克拉拉郡3200人的抗体检测结果显示，真实感染人数至少高出50倍)。

　　还有一个未解的疑问是：同样是感染新冠病毒，为什么有的人完全没有感觉，有的人只是轻微症状，有的人却要危重住院，有的人还会失去生命？

　　通过数据统计已知的是，除了老年人之外，有基础疾病的人群会容易出现危重，这些人的死亡率较高，尤其是有肥胖、高血压、糖尿病以及哮喘等呼吸系统疾病的人群。在意大利，高达89%的死亡病例都是65岁以上的老年人。而纽约大学(NYU Langone Health)对4000多名新冠患者的统计发现，在60岁以下的非老年人中，身体超重者住院的比例是普通人的两倍，他们进ICU的比例更是普通人的三倍。

　　但是健康的青壮年呢？似乎并没有明显规律可言。为什么一些原本身体健壮，极少生病，抵抗力本应很强的年轻人，也会被新冠病毒折磨乃至失去生命？到底是什么决定一个人在新冠病毒攻击下是无症状、轻微症状还是病情危重？

　　这种看似“运气”的背后到底是什么？这方面的研究不仅有助于判断哪些人群真正对新冠病毒易感，也能够帮助寻找阻断新冠病毒的特效药。即便是乐观预期，真正可用的疫苗或许还再要等上一年多时间。因此寻找特效药或许具有更为重要的意义。

　　科研人员目前认为，一种叫ACE2的基因(血管紧张素转化酶2)可能是解开新冠肺炎的钥匙，新冠病毒通过这种受体基因侵入呼吸系统细胞。斯克里普斯研究所(TSRI)佛罗里达部门的病毒学家法赞(Michael Farzan)的团队已经对冠状病毒和ACE2基因的关系研究了近20年时间。在他看来，这种受体基因将是研发新冠疫苗或特效药的关键因素。

　　ACE2基因存在于人的肺部、肾脏、心脏以及肠道细胞。法赞在2003年的SARS病毒研究中还在人体的鼻部细胞中发现了ACE2受体。不同人所拥有的ACE2数量也不尽相同，既受到遗传基因决定，也受到外界药物等环境因素影响。

　　在正常人体中，ACE2受体会切断血管紧张素以保持血压稳定。3月份《细胞》(The Cell)期刊的一篇论文发现，SARS和新冠病毒都会依附在ACE2受体上从而侵入细胞，在细胞内部进行复制，从而蔓延到人类各个器官。

　　美国国家过敏与传染病学院(NIAID)的免疫学者墨菲(Philip Murphy)也认为，ACE2基因的变体决定了新冠病毒侵入细胞的容易程度。最近出镜率极高的美国首席传染病专家福奇(Anthony Fauci)就是美国国家过敏与传染病学院的院长。

　　这种理论拥有证据支持。特定的基因变体会影响到人类的免疫系统，决定了人是否容易感染另一种传感病。墨菲所在的实验室就曾经在人类另一种细胞壁蛋白质CCR5中发现了一种相当普遍的突变，可以帮助某些人群抵挡艾滋病病毒。而2017年一项对水痘、疱疹等23种常见传染病的研究显示，很多病症似乎都有相应的基因。

　　为了进一步证实这种理论，全球科研人员和基因库正在携手研究，在意大利等疫情重灾区积极收集新冠患者的DNA，来对比无症状者、轻症患者以及重症患者的基因。为了排除干扰因素，研究人员排除了那些有基础疾病的新冠患者。

　　芬兰赫尔辛基大学分子医学研究所(FIMM)为此创建了“COVID-19宿主基因计划”，吸引了全球十多家欧洲和美国的研究机构参与。其中的知名机构包括了：拥有25万芬兰人DNA样本的芬兰基因库FinnGen，拥有5万人基因的纽约西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)，拥有50万人DNA数据的全球最大的英国基因库UK BioBank。

　　同样参与这项研究的还有拥有18万冰岛人基因的冰岛基因库公司deCODE Genetics。deCODE所做的研究范围甚至更广：他们不仅想找出人类身上与新冠病毒相关的基因，还想从新冠病毒基因序列中找出让人类生病的特定病毒株。制药巨头安进(Amgen)正在基于新冠抗体研发新冠肺炎的治疗方案，而deCODE将为安进提供新冠患者的基因信息。甚至面向普通消费者提供基因检测服务的加州创业公司23andMe也参与了这项研究计划。但23andMe的主科学家奥顿(Adam Auton)也承认，即便是他们巨大的基因库可能也不够用于研究新冠病毒的宿主基因。

　　目前全球已经有数十家生物科技和制药公司正在紧张研发疫苗或特效药，其中有几家就从ACE2这个因素下手进行研究。不过，应该给病人降低还是增加ACE2含量，研究人员也有着不同意见。

　　奥地利生物科技Aperion为代表的一派科研人员认为，给患者增加ACE2含量有助于吸附病毒，减少病毒侵入人体细胞，从而帮助患者康复。这家公司已经获得奥地利、德国和丹麦的监管部门批准，启动基于ACE2的药物APN 01的II期临床试验，对200例新冠重症患者进行治疗。Aperion早在SARS疫情之后就开始了基于ACE2的药物研发，2010年以1700万美元将这一药物授权给了制药巨头葛兰素史克。

　　而以美国Alnylam制药和Vir Biotechnology为代表的另一派科研人员却认为过多的ACE2对患者反而是有害的。他们试图降低人体的ACE2含量，降低病毒侵入细胞的机率。但他们的药物研发至少还要几个月才能进行临床试验。法国卫生部也曾经发出警告，认为布洛芬之类的降压药可能会增加细胞的ACE2受体，可能会对新冠患者产生危害。但世界卫生组织却认为，这一观点缺乏证据支持。

　　此外，研究人员也已经发现了一些新冠患者出现重症状况的原因。当人体免疫系统集中应对某种未知病菌时，可能会释放大量的细胞因子，导致所谓的“因子风暴”，这种过度免疫反应可能导致肺部停止工作，给人体带来比病毒本身还严重的损害。这意味着，如果可以找到引发因子风暴的原因，就可以更好地治疗患者。

　　这方面理论的一个证据是，免疫力较少的儿童，在面对新冠病毒时就很少出现危重症。而最容易出现危重症的是那些年纪较大的老人以及存在炎症相关症状的患者。纽约大学医学院助理教授佩特里利(Christopher Petrill)解释说，肥胖患者容易出现危重症也是因为他们体内的免疫系统反应和炎症程度较高。

　　针对“因子风暴”这一思路，罗氏(Roche)、再生元(Regeneron)等制药公司正在和医院合作，探索通过药物遏制人体的免疫反应，从而避免过度免疫伤害到患者。一些医院开始在依赖呼吸机生存的危重症患者上试用此类药物，避免他们出现呼吸衰竭。

　　罗氏原用于治疗类风湿关节炎的托珠单抗药物雅美罗(Actermra)上个月已经获得美国FDA批准，用于治疗细胞因子释放综合症，即遏制因子风暴。中国卫生部早在上月初就将雅美罗列入了新冠肺炎的正式治疗药物。

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